注射百白破疫苗的第二針後，因注射劑量增加了，往往會發生一定的反應，如在接種後的當天晚上嬰兒會哭鬧不安，難以入睡，有時還會發燒(一般不超過38.5℃)。注射的局部會紅腫、疼痛、發癢，個別注射後注射側腋下淋巴結腫大、嬰兒煩躁不安等，這些都是屬於正常的反應，而且可持續1～2天，這時讓患兒多飲水，以促進體內代謝產物的排泄和降低體溫，這些都是可以自行恢復的，家長們不需做任何處理以及過分擔心。
如果嬰兒體溫升至39.5℃以上，有抽搐、驚厥、持續性驚叫等嚴重反應，就應該及時到醫院進行診治。在進行第三針注射時，應將上述情況反饋給醫生，由醫生決定是減少劑量注射，還是改用白破疫苗注射，或是不再進行第三針注射，以免再次發生嚴重反應或過敏反應。但是，這類異常反應的發生率極低，並不影響免疫接種方針的推行。
