圍絕經期、絕經期是婦女從成熟期步人老年期必經的時期,此期伴隨卵巢功能逐步衰退以至衰竭,分泌性激素降低,導致一系列神經內分泌的平衡失調,而使機體產生一些變化與症狀引起絕經綜合徵,包括血管舒縮症狀,神經精神症狀及絕經後泌尿生殖系統萎縮性疾病、絕經後骨質疏鬆及阿爾茨海默病等。使用性激素替代治療可以糾正與性激素降低有關的上述健康問題,從而提高婦女的生活質量。在卵巢開始衰退至絕經的時期,稱絕經過渡期,常因卵巢不排卵而出現功能失調性子宮出血稱絕經過渡期功血,其危害性是可繼發貧血及有發生子宮內膜癌的危險性。
[相關的藥物]
雌激素、孕激素
1.雌激素
(1)子宮:促進子宮肌細胞增生和肥大;促子宮內膜腺體、間質及血管生長;使宮頸粘液分泌物增加。
(2)陰道:使陰道上皮細胞增生和角化,粘膜變厚,增加細胞內糖原含量,使陰道呈酸性。
(3)第二性徵:促使乳腺管增生及其他第二性徵發育。
(4)膀胱及尿道:增加粘膜的厚度、肌層張力及功能的完整性,增加盆底組織的彈性。
(5)促進水鈉瀦留。
(6)促進肝臟高密度脂蛋白的合成,抑制低密度脂蛋白的合成;使循環中HDL升高;LDL、膽固醇降低,減少膽固醇在動脈管壁的沉積。
(7)具有對抗甲狀旁腺素的骨吸收作用,促進腸道、腎臟對鈣的吸收、重吸收及鈣鹽和磷鹽在骨質中沉積作用,以維持正常骨質。
(8)增進心臟血流灌注,擴張血管,保護血管內皮的作用。
(9)具有親神經活性,對神經細胞代謝及其分泌營養生長因子有促進作用,並促進神經元修復和增進突觸聯繫,對大腦記憶及認知功能有重要作用。
2.孕激素
(1)子宮:使雌激素作用的增生期子宮內膜轉化爲分泌期內膜。
(2)宮頸:使宮頸閉合,粘液變稠。
(3)陰道:使增生陰道上皮中層和表層細胞脫落加快。
(4)乳房:促進乳腺腺泡發育。
(5)具有對抗甲狀旁腺素的骨吸收作用。
(6)促進水鈉排泄。
[選用原則]
1.絕經過渡期基本以補充孕激素爲主,調整月經週期,防止子宮內膜病變。
2.近絕經時或年齡較輕要求有月經的婦女可用週期甥性序貫合用雌、孕激素方案。
3.絕經一年後或不願有陰道出血的婦女用雌、孕激素連續聯合。
4.絕經後期已行子宮切除術者可補充單一雌激素;有完整子宮者應用雌激素加孕激素10~14天以對抗子宮內膜過度增生;乏力、性慾低下嚴重者也可酌情加用雄激素。
5.應選用雄激素活性低,對代謝無不良影響的孕激素製劑。
6.應以補充天然雌激素爲中心,要求血E2水平達到育齡婦女早卵泡期水平。
7.原則上應給最低有效劑量,或根據臨牀反應酌情調整劑量;有子宮肌瘤、子宮內膜異位症等情況應減低雌激素劑量;子宮內膜異位症應採用雌孕激素聯合方案。
8.治療應個體化,並在醫師監測下應用。
9.掌握HRT的適應證與禁忌證。
適應證:絕經症狀嚴重影響生活質量;需要防治絕經後期骨質疏鬆。
禁忌證:雌激素依賴性腫瘤;原因不明的陰道出血;嚴重肝腎疾病;近6個月內血栓栓塞性疾病;結締組織病;血卟啉症;腦膜瘤。
10.性激素製劑的選擇
(1)天然雌激素:有微囊型雌二醇、戊酸雌二醇、結合雌激素、雌三醇。
(2)孕激素:有天然孕酮、17α羥孕酮衍生物及衍生於19去甲睾酮的孕激素。
(3)其它:如甲基異炔諾酮,商品名爲利維愛,口服後具雌激素、孕激素及雄激素三相活性。
11.給藥途徑的選擇
(1)口服途徑:簡便且具有肝首過效應;天然雌激素口服具有升高HDL-C,降低膽固醇的作用,不良肝首過效應弱。
(2)經皮:可避免肝臟首過效應,適用於有胃腸肝膽胰腺疾病及需要避免對肝臟代謝影響的患者,如嚴重高血壓、血甘油三酯異常升高、糖尿病、栓塞史的婦女,但5%可能有皮膚反應,該途徑HDL-C改善較少。
(3)經陰道:用量小,局部生效快,主要用於以泌尿生殖道萎縮症狀爲主訴的婦女。
[注意事項]
口服制劑及其常用劑量:
1.雌激素
可週期性或連續應用。
(1)戊酸雌二醇(Estradiol,Valerate,E2V,商品名爲補佳樂,Progynova):每片含1mg。每日服1~2mg。
(2)微粒化17β-雌二醇(Micronized estradiol,商品名爲諾坤復,Estrofem):每片含1mg。每日服1~2mg。
(3)乙炔雌三醇環戊醚(尼爾雌醇,維尼安,CEE):每片含1~2mg。每2周1~2mg或每月5mg。
2.孕激素
與天然雌激素序貫法或聯合法配伍。
(1)安琪坦膠囊(Utrogestan):每粒含天然微粒型黃體酮100mg。序貫法從服雌激素後第15天開始加用安琪坦膠囊,每天100~200mg連用10~14天。
(2)甲孕酮(醋酸甲孕酮,Medroxyprogesterone acetate,Provera,MPA):商品名爲安宮黃體酮,每片含2mg。聯合法每日2.5mg,序貫法於服雌激素的第15天開始加用甲孕酮8~10mg,連用10~14天。
(3)醋酸環丙孕酮(Cyproterone actate,CPA):聯合配方每天1mg。
(4)醋酸甲地孕酮(Megestrol acetate,商品名爲婦寧片):每片1mg,聯合配方中每天1~2mg。
3.複方製劑
(1)甲基異炔諾酮(利維愛,Livial,Tibolone):每片含7-甲基異炔諾酮2.5mg,具有孕激素、雌激素和弱的雄激素性的甾體化合物,每天服1.25~2.5mg或隔日服1.25mg,不必加用孕激素。
(2)序貫法制劑
1)克齡蒙(Climen,德國先靈公司產品):每盒21片,前11片每片含戊酸雌二醇2mg,後10片每片含戊酸雌二醇2mg和醋酸環丙孕酮1mg。每天服1片,每月服藥21天,停藥7天。
2)倍美盈(Premelle cycle,惠氏-百宮公司產品):前14片每片含結合雌激素0.625mg,後14片每片含結合雌激素0.625mg和安宮黃體酮5mg,每天服1片,連服28天。
3)諾康律(Trisequens,丹麥諾和諾德公司產品):每盒28片,前12片每片含雌二醇2mg,中間10片每片含雌二醇2mg和醋酸炔諾酮1mg,後6片每片含雌二醇1mg,每天服1片,連服28天。
(3)聯合法制劑
1)倍美安(Premelle,惠氏-百宮公司產品):一盒28片,每片含結合雌激素0.625mg和安宮黃體酮2.5mg,每天服1片。
2)諾更寧(Kliogest,丹麥諾和諾德公司產品):一盒28片,每片含17β-雌二醇1mg和醋酸炔諾酮0.5mg,每天服1片。
非腸道途徑製劑及其常用劑量:
1.經皮膚
(l)皮貼(Transdermal patch)所含的E2儲存在貼片的基質內,緩慢、穩定地釋放E2。
1)婦舒寧貼膜25和50:每貼含17β-雌二醇分別爲5mg和10mg,每天釋放雌二醇分別爲25μg和50μg,每週貼2次,每次貼1片,1個月貼8次。
2)得美素貼片25和50:每片含雌二醇分別爲2mg和4mg,每天釋放雌二醇分別爲25μg和50μg,每週貼2次,每貼1片,1個月貼8次。
3)雌二醇控釋貼片(周效),商品名爲伊爾(Ease)貼片:每片含雌二醇2.5mg,皮膚滲透量平均每日爲50μg,每週貼一片,連用3周,停藥1周。
(2)皮埋(Subcutaneous pellets):片內有結晶型E2,植入皮內一片,每片有25mg、50mg和100mgE2等,可穩定釋放E2 6個月。
(3)塗抹膠愛斯妥凝膠(Oestrogel):每支重 30g 或 60g ,每克含天然雌二醇O.6mg,每天塗抹於皮膚1次,每次用半個至1個劑量尺,1劑量尺相當於 2.5g ,即含雌二醇1.5mg,使婦女血中17β-雌二醇濃度可達80pg/ml,連用22天。
2.經陰道
(1)雌二醇陰道環(Estring):每天釋放雌二醇7.5μg,放置1次可維持3個月。
(2)諾舒芬(Vagifen)含0.025mgE2。
(3)雌三醇栓(Ovestin,商品名爲歐維亭,歐加農產品)含E30.5mg。
3.注射油劑
(1)苯甲酸雌二醇針劑:有1mg/支,2mg/支,注射1mg作用可維持5天左右,適用於要求較快控制症狀者。(很少用於激素替代)
(2)黃體酮(Progesterone):有10mg/支,20mg/支。(很少用於激素替代)
4.左炔諾孕酮子宮內裝置(Levonorgestrel,LNG),商品名爲曼月樂:含活性成分左炔諾酮52mg,每24小時釋放20μg左炔諾酮進入宮腔,一次放置官腔可使用5年。局部作用,僅微量進血,不影響下丘腦垂體卵巢軸功能。
HRT的副作用及注意點:
(1)陰道出血:分析出血與用藥的關係,採用雌、孕激素聯合方案常在服藥的1年內發生激素突破性出血,可通過調整雌激素量或增加孕激素量止血,所有接受HRT者用藥前必須檢查子宮內膜受雌激素影響的狀況。
(2)乳房脹痛:根據情況採用等待或減量。
(3)頭痛:明確原因,減量。
(4)腫脹:明確原因,除外其他病變,低鹽飲食,利尿劑。
(5)子宮內膜癌:採用足量孕激素配伍的HRT一般無子宮內膜癌的危險性。但由於機體對雌、孕激素反應有個體差異,萎縮性子宮內膜也有可能發生惡變,所以在使用HRT中,應當作定期監測及密切隨訪。
(6)乳腺癌:大多數學者認爲HRT治療連續使用不超過五年,乳腺癌發病率不增加;使用5年以上,乳腺癌發生的人數略有增加,雖然目前尚無統計資料表明雌激素的服用具有促進乳腺癌的作用,但長期應用加強隨訪,特殊人羣如肥胖者乳腺癌高危人羣應小劑量。
[建議]
因爲雌、孕激素在人體內的吸收與代謝常因人而異,所以凡是接受HRT治療的婦女必須加強隨訪,及時調整用藥劑量及適當停用。
在接受HRT前醫生就作全面的病史瞭解,進行體格檢查,子宮頸刮片,血清FSH. LH與E2值的測定,瞭解原來的水平,決定選用哪一種激素替補治療與使用的劑量。
目前,HRT對改善絕經後婦女的絕經期症狀是其他藥物無法替代的,應在嚴格掌握適應證禁忌證的情況下應用。HRT的臨牀應用必須權衡利弊,益處在於改善絕經期綜合徵,泌尿生殖道萎縮的症狀、預防骨質疏鬆症等。長期應用(>4年時,須考慮相對風險。HRT從絕經早期開始使用,收益更大;使用任何HRT藥物時都應堅持規範化的監測,包括療效(症狀、血E2、血脂、骨密度)及安全性(血壓、體重、乳腺、子宮內膜厚度、陰道出血情況),HRT應用要個體化,包括劑量、配伍方案,使用時間等,需要根據個體具體情況進行調整,選用最低有效劑量。用於緩解症狀,可針對症狀,短期應用直至症狀緩解消失,通常用藥1~5年。用於退化性疾病的預防,如骨質疏鬆症需長期使用一般應堅持5年以上。