所謂難治性抑鬱症，是指在臨牀中，經過採用足量、足療程的至少兩種作用機制不同的抗抑鬱藥物治療無效的抑鬱症病人，先採用一種已知有效的抗抑鬱藥在臨牀研究條件下治療一個充分的療程（如6周），如仍無效的抑鬱症患者。
難治性抑鬱症主要包含三種情形。
（1）難處理的抑鬱症，往往因抑鬱症本身性質或更廣泛的醫學情況，如精神病性抑鬱障礙、快速循環型情感障礙、慢性抑鬱症或患者存在人格缺陷基礎等，而造成難治，或緣於醫生沒有挑選適當的藥物與治療措施導致患者無法耐受所產生。
（2）對治療有阻抗的抑鬱症，是目前受到廣泛關注的一種情形，指抑鬱症患者在接受現有的2種或2種以上不同化學結構的抗抑鬱藥物足量（如米帕明≥150毫克／日）、足療程（≥6周）治療仍然無效或收效甚微者。
（3）頑固性抑鬱症，患者對抗抑鬱藥物治療無效，或同時存在對抗抑鬱藥物的耐受性問題。
