(一)發病原因
1.肺泡-毛細血管通透性增加
(1)小分子物質:包括尿素、胍類物質和胺類。尿素是體液內含量最大的一種代謝物質，慢性腎功能衰竭的中晚期，尿素的血清濃度漸升高，臨牀常見的尿毒症症狀如頭痛、乏力、噁心、嘔吐、嗜睡、出血傾向等都與尿素有關，還可瀰漫性損傷肺泡-毛細血管膜，使其通透性增加，尿素在體內存在的時間愈長其毒性愈大。胍類物質是某些氨基酸及肌酐的代謝產物，正常人每天從尿中排出10g左右，尿毒症患者隨血清肌酐水平的上升，血清中胍類物質也呈平行上升，胍類物質的作用同尿素相似。胺類包括脂肪族胺、芳香族胺和多胺，脂肪族胺和芳香族胺都可抑制某些酶的活性，影響代謝。多胺可促進紅細胞溶解，抑制促紅細胞生成素的生成，抑制Na+-K--ATp酶和Mg-ATp酶的活性，增加微循環的通透性，促進尿毒症肺水腫的生成。
(2)中分子物質:包括結構正常但濃度增高的激素、高濃度的正常代謝產物、細胞或細菌的裂解產物。高濃度中分子物質可引起周圍神經病變、紅細胞生成抑制、各種抗體生成抑制、細胞免疫功能降低，其中的甲狀旁腺激素(pTH)，對肺泡-毛細血管膜瀰漫性損傷最爲明顯，還可影響心肌功能和心肌細胞代謝。
(3)免疫因素:由於腎小球基底膜和肺毛細血管基底膜具有相同的抗原決定簇，故引起尿毒症的病因如慢性腎小球腎炎、腎病綜合徵等均可損害肺毛細血管基底膜，使其通透性發生改變。
2.容量負荷增加結紮輸尿管產生急性腎功能衰竭的動物模型出現肺部病變，證明其發生機制取決於水分過多。尿毒症病人尿少、尿閉致容量負荷增加，是最主要病理生理改變，是形成肺水腫的重要原因之一。
3.血漿膠體滲透壓降低大量蛋白尿、營養不良、合併貧血等使血漿膠體滲透壓下降，致液體滲出到間質，引起間質水腫。調節跨肺毛細血管液體流動是按Starling公式進行，即淨水流動決定於跨膜的淨水壓差(p)、跨膜膠體滲透壓差(π)，以及膜濾過係數(Kf)相互作用。正常時在p和π之間保持一定的平衡，這主要由淋巴系統調節。原發性肺水腫發生於膜Kf的改變，膜的液體漏出增加超過淋巴系統引流，出現肺組織間隙液體積聚。繼發性肺水腫由於π或p的改變，導致肺毛細血管內液體進入肺間質。患者不一定表現有全身體液容量過多，但可有心腔內壓和肺楔壓升高。
4.左心功能不全尿毒症時，心肌功能阻礙，左心功能不全導致肺毛細血管壓升高，引起肺水腫和肺順應性下降。在尿毒症晚期，胸部X線片的心血管異常與尿素氮(BUN)、肌酐(Scr)並不一定相關，說明肺水腫形成是綜合因素。
5.氧自由基、黏附分子和細胞因子的影響尿毒症時由於殘存腎單位減少，肌酐代謝和易感染等因素使氧自由基產生增多，患者全身抗氧化能力明顯下降，不能迅速有效清除這些超氧陰離子，導致在清除異物同時，加劇組織損傷。其中次氯酸加速肌酐代謝，所形成的代謝產物極易穿入細胞內發生細胞毒作用而損傷組織。肺對次氯酸具有高敏感性，在中性粒細胞所致的肺組織損傷中起主要作用。血透時由於使用生物不相容膜，激活補體，致白細胞聚集於肺微循環，釋放各種溶酶體酶，造成肺部損害。還有研究證明，白細胞聚集於肺微循環與其表面黏附分子表達增加和白細胞活性增加有關。
6.呼吸肌障礙尿毒症時因營養不良，活性維生素D3缺乏、甲狀旁腺功能亢進、營養不良等因素，導致肌無力和廢用，胸壁順應性改變，影響了肺功能，表現爲最大吸氣壓，最大呼氣壓和跨膈肌壓均下降。
7.其他因素臨牀上對水分攝入管理不當，代謝性酸中毒和電解質紊亂，也極易造成肺水腫。
(二)發病機制
大體觀察雙肺爲瀰漫的橡膠樣硬度改變，並有重量增加。顯微鏡下雙肺內帶病變突出，發現肺泡含有豐富蛋白的纖維素性水溶液，有時有致密的透明塊，可有單核細胞浸潤，肺泡的基底膜和小血管澱粉樣沉澱，還可有肺出血和含鐵血黃素沉着，後者可導致纖維化。20%病例有纖維蛋白性胸膜炎。隨病程的反覆遷延，肺水腫反覆發作和肺鈣化，屍檢常見肺纖維化，雙肺呈瀰漫性斑片狀改變，或纖維組織取代整個亞段。
