肝癌患者常聽醫生說“甲胎蛋白升高”，“佔位性病變”。肝癌的鑑別診斷沒那麼簡單，接下來簡單介紹一下易與肝癌混淆的疾病：
單純查出甲胎蛋白升高而一時未發現“佔位性病變”的，最難鑑別的是肝炎、肝硬化活動期。而對甲胎蛋白的濃度，甲胎蛋白和丙酸轉氨酶動態變化的相互關係，以及醫學影像進行仔細隨訪，鑑別就不難。但有些患者要數月甚至更長時間才能弄清。
甲胎蛋白升高伴有“佔位性病變”，也不一定都是原發性肝癌。胃癌、胰腺癌，伴有肝轉移的，有時也會出現低濃度的甲胎蛋白。
影像醫學發現“佔位性病變”，而血中甲胎蛋白沒有升高，則需要鑑別的疾病更多。惡性病變中如繼發性肝癌、肝肉瘤等;癌前期病變如腺瘤樣增生;良性病變中如常見的肝血管瘤、局竈性結節樣增生、炎性假瘤及肝腺瘤;甚至炎症，如肝膿瘍也不容忽略。
甲胎蛋白陽性是指血液中的甲胎蛋白的濃度高於正常人的濃度(大於20微克/升)，陰性指其血液中的甲胎蛋白濃度在正常值範圍內。甲胎蛋白陽性，而最終證明不是肝癌的有：懷孕、新生兒、生殖腺胚胎性腫瘤、急慢性肝炎、肝硬化、肝內膽管結石、胃癌、胰腺癌或伴肝轉移、前列腺癌等。通常懷孕期產生的甲胎蛋白多在分娩後轉爲陰性。
最困難的是甲胎蛋白陰性肝癌的鑑別診斷。需要鑑別的惡性腫瘤包括繼發性肝癌和其他肝內的惡性腫瘤。繼發性肝癌常有原發癌史，最常見的是大腸癌、胃癌、胰腺癌、肺癌、乳癌也不少，這些患者大多沒有肝病背景。
