對於引起硬皮病的原因，目前尚未完全弄清楚。可能與多個致病因素有關，包括遺傳基礎和環境因素等。有報道，在系統性硬皮病病人的親屬中，同時出現患有該病或另一種結締組織病，如系統性紅斑狼瘡等。
系統性硬皮病的分佈遍及全世界，但各地發病率均不高。調查發現，每年新發生的系統性硬皮病病人爲 2.7/100萬人，女性病人約爲男性的3—4倍。任何年齡均可發病，以30—50歲多見，育齡婦女爲發病高峯人羣，兒童相對少見，侷限性者則以兒童和中年發病較多。
近年研究發現，HLA—Ⅱ(人類白細胞抗原—Ⅱ)類基因與系統性硬皮病免疫遺傳有關，因此認爲遺傳基礎是致病因素。有人認爲，本病在女性中發病率高，尤其是育齡婦女，因此性激素可能對發病有作用。目前已明確某些化學物品和藥品，可引起硬皮病樣皮膚改變。
另外，系統性硬皮病發病率在煤礦、金礦和與硅石塵埃相接觸的人羣中發病率較高，這些都提示系統性硬皮病的病因中，環境因素佔有很重要地位。有資料充分支持系統性硬皮病存在廣泛的免疫異常。近年的研究發現，提示病毒抗原與自身抗原的交叉反應促使本病的發生，因此可能與感染有關。所以目前認爲，本病可能是在遺傳基礎上反覆慢性感染導致自身免疫性疾病，最後引起的結締組織代謝及血管異常。
