國內ADC新貴樂普生物成功登陸港交所；華東醫藥9.3億美元大手筆引進4款ADC新藥；天士力與SutroBiopharma關於ADC藥物合作或將重新討論。近來,熱度居高不下的國內ADC藥物市場近來頗爲活躍。
如今國內的ADC賽道,傳統大藥企與biotech新貴站在同場競技的舞臺。ADC藥物領頭羊榮昌生物已有7條ADC產品管線,多禧生物則佈局了多達17條產品管線。國內大藥企中,恆瑞、華東也已經紛紛上陣,通過自研或引進,佈局自身的ADC產品管線。
放眼全球,國際巨頭也正在大力佈局這一賽道,吉利德210億美元收購Immunomedics,第一三共與阿斯利康達成120億美元的合作,衛材與BMS達成31億美元共同開發協議,強生和禮來也分別投入超10億美元入局ADC賽道。
距離2000年後才上市的首款ADC產品不過20年的時間,如今這一賽道已經身處“舊靶點同質化,新靶點風險大”的時代。
01僅3款進臨牀,FRα靶點嶄露頭角
在日前發佈的SutroBiopharma公司年報中顯示,其與天士力的ADC藥物合作或將被天士力重新考慮。距離兩家公司“官宣”合作僅3個月有餘,爲何突然現在傳出可能終止的情況？
圖丨SutroBiopharma公司年報
去年12月24日,天士力宣佈獲得SutroBiopharma公司靶向葉酸受體α（FRα）的抗體偶聯藥物STRO-002在中國大陸及港澳臺的獨家開發和商業化權益,交易金額包括4000萬美元首付款和潛在最高3.45億美元的開發及商業化里程碑付款,以及約定比例的銷售提成。已擁有16條生物藥管線的天士力,引進STRO-002進軍ADC市場,也被業內看作拓寬腫瘤治療藥物產品管線、提升產品組合的重要舉措。
FRα在腫瘤中的高度表達讓其成爲一個新的備受關注的靶點。
FRα具有腫瘤細胞特異性,在卵巢癌、子宮內膜癌、乳腺癌和非小細胞肺癌等腫瘤組織中高表達,在正常組織中不表達或者表達量非常低。有研究顯示,FRα在76%-89%的上皮卵巢癌中高度表達,在35%-68%的三陰性乳腺癌中高度表達。因此靶向FRα有望特異性治療包括卵巢癌、非小細胞肺癌（NSCLC）、乳腺癌和子宮內膜癌等多種實體瘤。
天士力所佈局的FRα靶點,當前在全球範圍內尚無藥物獲批上市。從處於臨牀階段的項目數量來看,佈局於此的產品相較HER2等熱門靶點而言較少。處於臨牀階段的藥物僅有三款,包括ImmunoGen公司的IMGN853、衛材公司的MORAb-202與SutroBiopharma公司的STRO-002。因此不難解釋天士力斥資近4億美元選擇這款藥物的原因,可以通過避免同質化競爭,進而實現產品的差異化發展。
從臨牀試驗進度來看,ImmunoGen公司處於臨牀III期的IMGN853有望成爲該靶點首個獲批的ADC產品。IMGN853是全球首個針對FRα陽性卵巢癌的ADC候選藥,擬開發用於葉酸受體α高表達、且對鉑耐藥的卵巢癌患者,屬於全球首創產品。IMGN853是目前靶向FRα藥物中進展最快的,ImmunoGen公司此前預計2022年第一季度在美國遞交IMGN853的生物製品許可申請（BLA）。
早在2020年10月,華東醫藥全資子公司杭州中美華東製藥有限公司便與ImmunoGen達成協議,獲得IMGN853在大中華區的獨家臨牀開發及商業化權益。交易總金額超過3億美元。去年3月31日,華東製藥申報的IMGN853已獲得國內臨牀默示許可,適應症爲葉酸受體α高表達的鉑類耐藥的晚期高級別上皮性卵巢癌、原發性腹膜癌或輸卵管癌患者。
而另一款來自衛材和BMS合作開發的MORAb-202,有望摘下“Best-in-class”桂冠。MORAb-202是衛材開發的首個ADC產品,由衛材研發的FRα抗體farletuzumab和抗癌藥eribulin組成,具有良好的藥理學特徵,並在晚期實體瘤患者中表現出單藥活性。
在去年6月,衛材和BMS就MORAb-202的共同開發和商業化達成了獨家全球戰略合作協議。根據協議,衛材和BMS將在亞太國家（包括日本、中國）、美國、加拿大、歐洲（包括歐盟和英國）和俄羅斯共同開發和商業化MORAb-202。BMS將全權負責在合作區域以外開發和商業化該藥物。衛材則繼續負責全球的生產和供應,該筆交易的總額高達31億美元。
MORAb-202目前正在日本開展I期臨牀試驗、並在美國進行I/II期臨牀試驗,用以評估MORAb-202靶向治療FRα陽性實體瘤（包括子宮內膜癌、卵巢癌、肺癌和乳腺癌）的效果。
STRO-002同樣是“Best-in-class”的有力競爭者。
目前正在歐美開展針對復發卵巢癌和子宮內膜癌的I期臨牀研究,其中復發卵巢癌劑量爬坡研究已於2020年8月完成。在2021年的ASCO會議中,Sutro公佈了相關臨牀數據,數據顯示,STRO-002針對多線治療後復發的鉑耐藥/復發卵巢癌具有積極的初步療效,且安全耐受性良好。基於此數據,Sutro擬與FDA溝通以II期單臂研究作爲註冊臨牀申請加速審批上市。
此外,Sutro還計劃在美國啓動一項STRO-002與貝伐珠單抗聯用治療復發卵巢癌的臨牀研究。同時,STRO-002也有潛力擴展到其他腫瘤適應症如葉酸受體α表達陽性的三陰性乳腺癌和NSCLC等,Sutro表示,針對NSCLC的臨牀前研究也正在進行中。
值得注意的是,與另外兩款靶向FRα的ADC產品的最大差異是,STRO-002是目前唯一一款處於臨牀試驗階段、不區分患者FRα表達水平的產品,因此,業內認爲有望成爲“best-in-class”產品。
讓人感到意外的是,SutroBiopharma在其年報中披露,天士力已於今年2月表明將重新討論與Sutro關於FRαADC新藥STRO-002的合作,Sutro稱天士力有權在適當的時侯或者因爲適當的原因終止合作。
從消息面上來看,不論是Sutro還是天士力,都沒有向外界透露可能重新討論合作的原因。但分析人士認爲,這可能與Sutro最新公佈的STRO-002的I期臨牀數據中透露出的安全性問題有關。最新數據顯示,雖然安全性方面並沒有出現新的副作用信號,但有1例中性粒細胞減少症引起的死亡。爲此,Sutro調整了試驗方案,出現4級中性粒細胞減少時採取必要的劑量減少。
的確,ADC藥物的劑量策略一直是監管機構關注的重點之一。今年2月,FDA曾發佈了一份ADC監管指南草案,其中提到,由於ADC分子本身由抗體和細胞毒性藥物組成,最優的劑量策略需要考慮到抗體藥物和載荷藥物在藥代動力學和藥效學上的區別。
雖然ADC技術不斷螺旋上升,逐漸演化到第三代,已經展現出了良好的穩定性和藥代動力學,在提高療效的同時,毒性反應明顯降低。但是,ADC產品仍面臨着毒性問題,對於藥物而言,通過開發新的靶點或進一步充分利用已驗證靶點給患者帶來有效安全的ADC藥物治療方案成爲首當其衝的挑戰之一。
或許,對於ADC藥物安全性的考量,是影響天士力與SutroBiopharma未來合作的不確定因素。
02同質化、商業化競爭,ADC已陷入激戰
ADC藥物猶如帶刺的玫瑰,雖然已上市的不少產品因擁有“誘人”的療效不斷刷新已有的標準療法,但作爲一類全新的分子類型,不僅是產品的毒性和副作用問題引人關注,但是在同質化靶點與商業化競爭的壓力,讓一衆ADC研發企業扎心。
如國內首款自主研發上市的ADC產品維迪西妥單抗(RC48),儘管有望獲得西雅圖基因最高可達24億美元的里程碑付款,但是其要面對的商業化競爭壓力並不輕鬆。
如僅針對胃癌適應症上,截至2021年7月31日,已有多款用於胃癌治療的創新生物藥在美國獲批,而中國僅維迪西妥單抗、曲妥珠單抗及納武利尤單抗三款生物藥實現商業化,還有7款靶向HER2的創新生物藥處於臨牀試驗階段。有數據預測,維迪西妥單抗2022年預計銷售額爲4億元。
根據當前已經披露的ADC產品的銷售額來看,他們距離成爲超級重磅炸彈仍有較大的距離。
當前僅有兩款ADC產品銷售額超過了10億美元,多款產品的銷售業績仍不足5億美元。
被稱爲是全球商業化最成功的ADC藥物,羅氏的Kadcyla,其2021年銷售額增長16%,達到19.82億瑞士法郎。但是它能否繼續保持這樣的高增長仍充滿變數,在2022年該產品將面臨ADC產品新秀Enhertu在二線乳腺癌適應症上的競爭。
Kadcyla於2013年獲FDA批准上市,爲全球首款用於治療實體瘤的ADC產品。這是羅氏繼赫賽汀(曲妥珠單抗)和帕捷特(帕妥珠單抗)之後推出的第三款HER2產品。在療效上,Kadcyla對比化療延長患者無進展生存期9.6個月,NCCN指南將其列爲HER2陽性乳腺癌二線治療首選方案。
來自西雅圖基因的Adcetris(維布妥昔單抗),是靶向CD30的ADC藥物。該產品自2011年上市後,圍繞治療經典霍奇金淋巴瘤(cHL)和系統性間變性大細胞淋巴瘤(sALCL)已經獲批了6個適應症。2020年,Adcetris銷售額達到12.14億美元,2021年銷售額達13.06億美元Clarivate預測,Adcetris的全球銷售額在2024年將突破20億美元。
與前兩個先行者的銷售情況不同,Enhertu勢頭相當兇猛。該產品僅上市一年,在2020年的銷售額就達9600萬美元,2021年該產品就攬獲了4.26億美元（日本以外市場）,同比增長123%,成爲阿斯利康的新增長極。
Enhertu彌補HER2陽性患者三線標準治療空白,對HER2+乳腺癌伴腦轉移患者同樣有效。該產品是公認療效最強的HER2ADC,但是其引發肺間質肺炎副作用的比例仍然很高。
Enhertu可謂是已上市ADC藥物中研發管線佈局最廣的藥物,在乳腺癌、胃癌、結腸癌、肺癌等多個領域都展現出顯著的治療潛力,被稱爲抗癌“神藥”。目前,Enhertu用於HER2陽性不可切除或轉移性乳腺癌三線及以上;HER2突變的胃或胃食管交界腺癌二線治療已經獲得FDA批准。《自然》雜誌預測,該產品預計到2026年,將以62億美元的銷售額成爲最暢銷的ADC藥物。
第一三共與阿斯利康對ADC產品的研發充滿熱情和信心,已經開啓了ADC藥物之間的對決。
在2021年8月,第一三共與夥伴阿斯利康,宣佈其全球頭對頭III期臨牀試驗DESTINY-Breast03中獲得了陽性結果。這是抗HER2的ADC藥物間的第一次對決,讓T-DXd一舉成爲HER2陽性晚期乳腺癌二線治療的新標準。作爲新一代ADC藥物最重磅的明星產品,二線治療標準並不是T-DXd的終點。第一三共希望通過一系列在乳腺癌領域的臨牀研究,全面確立T-DXd在HER2陽性乳腺癌治療的王者地位。
例如,通過DESTINY-Breast09研究向一線HER2陽性轉移性乳腺癌標準治療發起挑戰；DESTINY-Breast05和11二個研究則分別對照HER2陽性早期乳腺癌輔助及新輔助的標準治療。同時,第一三共,也對TROp2的ADCDato-DXd充滿信心,希望將其打造成HER2靶點外乳腺癌的首選ADC藥物。
對於ADC產品的未來,《自然》曾預測,2020年前上市的10款ADC藥物,2026年將在全球創造出超過164億美元的市場。但是當商業化的理想照到現實,截至2021年末,全球已經上市的14款ADC藥物中,僅有兩款ADC產品銷售額超過了10億美元,多款產品的銷售業績仍不足5億美元。其中被稱爲商業化最成功的產品2021年銷售額爲21億美元,而該產品已經上市近10年。
03大藥企與biotech同臺競技
在國內,ADC賽道同樣火熱。
創新藥企和國內大藥企似乎站到了同一起跑線上。無論是大藥企恆瑞、石藥,還是科倫、華東,均已有佈局,創新藥企也在這一賽道上耕耘了頗多時日。
從創新藥企陣營來看,以榮昌生物生物爲領頭羊,樂普生物、多禧生物、科倫博泰均表現不凡。
榮昌生物的產品管線中,擁有7款ADC產品,靶點分佈在HER2、間皮素、c-MET、Claudin18.2等,其中RC48已上市。樂普生物產品管線中,已有5款ADC產品,且已經進入臨牀階段。樂普生物成立於2018年,一舉收購ADC大戶美雅珂,成爲國內ADC行業的佼佼者,已有5條ADC產品管線。而科倫子公司,科倫博泰主要聚焦於ADC藥物的研發,目前已披露的ADC產品有3款,均爲第三代ADC藥物。
值得關注的是,這家成立於2012年的多禧生物,也有望在激烈的ADC競爭中突圍。多禧生物,是專門針對於ADC藥物研發的biotech公司,該公司聚焦獨立技術平臺和開發新靶點能力這兩大藥物上市的突圍“殺器”。公開信息顯示,多禧生物擁有不同階段的17條產品管線,具備自主知識產權的連接子、毒性分子、抗體工程技術平臺,聚焦腫瘤領域,開發了Her2、Trop2、MUC1等靶點的創新ADC藥物。
2021年4月其MUC1ADC藥物的臨牀試驗申請獲得NMpA受理,是首個國產MUC1ADC。至2021年12月,多禧生物已有4款ADC藥物獲批臨牀,並且該公司在2021年完成了10億元C輪融資。
2019年多禧生物與君實生物達成合作,在授權許可區域內負責TROp2靶向的DAC-002後續的研發、註冊、生產、銷售及其他商業活動。2020年9月,該產品啓動I期臨牀試驗,招募153例晚期實體瘤患者。
大藥企中,恆瑞與華東醫藥在ADC領域的佈局相當積極。
恆瑞已有7款藥物處於不同研發階段。其靶向HER2的SHR-A1811進度最快,已進入II期臨牀;此外,6款藥物處於臨牀I期,包括SHR-A1201(Kadcyla類似物)、SHR-A1403(靶向MET)。
華東醫藥則在上週末,剛剛完成一次大手筆的交易。華東醫藥與德國Heidelbergpharma公司達成合作協議,華東醫藥獲得Heidelbergpharma4款ADC新藥的亞洲權益（除日本外）,協議總金額高達9.3億美元。
從已公開信息來看,華東醫藥此次引進的分別爲Heidelbergpharma研發管線中的HDp-101、HDp-102、HDp-103和HDp-104,以及另外2款待選擇的新藥。具體來看,HDp-101靶向BCMA,用於治療多發性骨髓瘤；HDp-102靶向CD37,用於治療非霍奇金淋巴瘤；HDp-103靶向pSMA,用於治療前列腺癌。這也是繼引進FRα靶點新藥IMGN853後,華東醫藥在ADC領域的又一佈局。
授權引進確實是當前國內ADC藥物賽道主要的方式。從研究進度上來看,國內處於臨牀後期（臨牀III期及以上）的產品,幾乎都以引進爲主。
